[논문] 펜벤다졸(Fenbendazole)-보조비타민 항종양(항암) 효과 (4)

논의(Discussion)

 

이 연구는 식이에서 보충된 비타민과 펜벤다졸의 조합이 SCID 마우스에서 인간 림프종 세포주의 성장을 억제하는 반면, 펜벤다졸 또는 비타민만으로는 성장 억제 효과가 없음을 입증하였다. 이 시너지의 메커니즘은 아직 알려지지 않았다. 그러나, 탁산(taxanes), 퀴놀론(quinolones), 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaliods)와 같은 다른 항암제와 같이 펜벤다졸은 미세소관 중합을 억제한다. 또한, 펜벤다졸은 벤조이미다졸(benzimidazoles)과 같은 큰 구충제 그룹의 구성원이고, 이 그룹의 다른 구성원인 메벤다졸(mebendazole)은 종양에 의한 신생 혈관 형성을 억제함으로써 항종양 효과를 발휘한다. 그러나, 이 경우 펜벤다졸은 미세소관 저해(antimicrotubule) 활동을 통해 항종양 효과에 기여하는 것 같다.

보조비타민에는 B, D, K, E 및 A가 포함되어 있다. 비타민 E 및 A는 모두 항산화 특성으로 인해 항종양 특성이 있다. 비타민 E는 암의 여러 동물 모델에서 항종양 및 항전이 효과를 유발한다. 예를 들어, 전립선 세포주에서 핵 전사인자 NFκB를 억제합니다 . NFκB는 세포사멸 및 전이 관련 단백질(proapoptotic and prometastatic proteins)을 조절하고, 이러한 억제는 항종양 효과를 초래한다. 식이 엽산과 비타민 B를 많이 섭취하면 여성의 결장·직장암 발생률이 낮아졌다. 최근 연구에 따르면 저산소증에 적응을 촉진함으로써 종양 형성에 중요한 역할을 하는 저산소증 유발 인자 1α (HIF)가 미세소관 억제제에 의해 감소하고, 일부 항산화제는 유전적 불안정성을 감소시키는 것이 아니라 HIF를 감소시킴으로써 항종양 효과를 발휘할 수 있다고 제안했다. 우리는 펜벤다졸과 보충된 비타민 항산화제의 조합이 역치 효과를 발휘하여 HIF 감소와 종양형성 억제를 초래할 수 있다고 가정한다. 실제로, 우리 실험실의 예비 정보는 펜벤다졸이 다른 HIF 억제제와 함께 부가적인 방식으로 세포 배양에서 HIF 전사 활성을 억제한다는 것을 입증한다(데이터는 표시되지 않음).

 

이 연구는 종양 성장의 현저한 억제를 입증했다. 아마도 초기 관찰보다 연구에서 낮은 비타민 농도의 부주의한 포함으로 인해 초기에 관찰 된 총체적인 억제보다 결과가 덜 극적이었다. 준비된 식이의 비타민은 시간이 지남에 따라 악화되며, 비타민과 펜벤다졸을 모두 포함한 연구식이는 이 연구 시점에 유통기한(제조 후 6 개월) 만료일의 일주일 이내에 있었다. 대조적으로, 초기 관찰 동안 사용된 식이는 요충 발병을 치료하기 위해 새로 주문되었으므로 더 높은 비타민 농도로 더 최근에 제조되었을 것이다. 불행히도 초기 관찰 동안의 유효기간 만료일은 기록되지 않았고, 식이의 비타민 농도는 독립적으로 분석되지 않았으므로 이 이론을 확인할 수 없다.

Figure 1은 펜벤다졸 단독 처리 그룹에서 증가된 종양 성장에 대한 경향(P = 0.12)을 보여준다. 이 경향은 1 특이값의 결과였다. 그럼에도 불구하고, 펜벤다졸은 랫트의 치료 용량에서 종양-촉진 활성(즉, 코넥신 32의 억제 및 시토크롬 P450 효소 1A1 및 1A2의 유도를 통해)을 가질 수 있다. 우리의 실험에서 펜벤다졸 그룹에서 종양 크기의 분명한 증가를 하나의 큰 종양 특이값 때문이며, 이 경향은 실험 노이즈(experimental noise) 때문이라고 생각한다. 펜벤다졸이 실제로 이 모델에서 종양 촉진 효과를 나타내는 지 여부를 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.

 

T세포 및 B세포의 정확한 구성은 분석되지 않았지만, CBC(complete blood counts)는 1 그룹에서 비교적 면역적격성이 '누출된' SCID 마우스의 뜻밖의 농도 가능성을 배제하면 백혈구 수가 초기에는 치료군과 대조군 사이에서 다르지 않았음을 입증한다. 연구 종료 시 펜벤다졸 + 비타민 그룹은 대조군보다 총 백혈구 및 호중구 값이 각각 상당히 낮았다(각각 P = 0.001 및 P = 0.04). 이 관찰은 조직 병리학에 의해 확인되지 않은 가설임에도 불구하고, 인접 조직의 압축 및 괴사를 덜 유발하는 상당히 작은 종양과 일치한다. 또한, 펜벤다졸 단독 그룹에서 총 백혈구 수의 증가(P = 0.06) 및 상당히 큰 림프구 반응(P = 0.009)에 대한 경향이 있었다. 펜벤다졸은 양과 생쥐에서 면역 조절 효과를 보였으며, 건강한 생쥐에서 T세포 및 B 세포의 증식을 자극했지만, 대부분의 연구는 선택된 면역 반응에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 본 연구에서 세포 유형에 대한 추가 분석은 수행되지 않았으므로 면역 조절과 관련된 결론을 도출 할 수는 없다. 

 

우리의 연구는 펜벤다졸 단독으로 SCID 마우스에서 P493-6 인간 림프종 세포주의 성장에 유의하게 영향을 미치지 않았다는 것을 보여 주었다. 가장 중요한 것은 펜벤다졸이 보조비타민과 함께 종양 성장을 유의하게 억제한다는 관찰은 항종양 연구 동안 그것의 사용에 영향을 준다. 왜냐하면 그것이 테스트 물질과 예기치 않은 상호작용을 일으킬 수 있고, 그로 인해 연구 결과를 변경시킬 수 있기 때문이다.  

 

 

* anti-metastatic effect n. 항전이 효과

* inadvertent a. 부주의(경솔)한; 고의가 아닌, 우연한  

* immunocompetent a. 면역적격성의, 면역 능력이 있는

 

 

출처 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687140/